Das intestinale Virom: Leben mit Viren

September 2020 | Fachlich-Sachlich

Das aktuelle Welt­ge­schehen wird nun schon seit Monaten von der Virus­er­krankung Covid-​19 gefesselt. Viren sind die häu­figsten Mikroben auf unserem Pla­neten, sie sind all­ge­gen­wärtig und sie sind bei weitem nicht nur Aus­löser von Krank­heiten. Es finden sich immer mehr Hin­weise, dass Viren ins­be­sondere im mensch­lichen Ver­dau­ungs­system eine große und auch positive Rolle spielen.

Nach der ersten Ent­de­ckung eines Virus im Jahr 1898 war unser Wissen über die Diver­sität der Viro­sphäre für mehr als hundert Jahre auf wenige Spezies beschränkt, welche unter Labor­be­din­gungen ange­züchtet werden konnten. Ab den 1980er Jahren traten all­mählich Gen- Sequenz basierte Nach­weis­me­thoden wie die Poly­me­ra­se­ket­ten­re­aktion (PCR) an die Stelle der Virus­an­zucht, jedoch waren immer noch detail­lierte Vor­kennt­nisse über die gene­tische Beschaf­fenheit eines gesuchten Virus not­wendig. Durch die Fort­schritte in der Nukleinsäuren-​Sequenzierung (Next generation sequencing, NGS) in den frühen 2000er Jahren konnten dann auch Mikroben nach­ge­wiesen werden, ohne a priori deren genaue Gen­se­quenzen zu kennen. Mitt­ler­weile wissen wir, dass Viren global die häu­figste „bio­lo­gische Entität“ sind – sie als Lebe­wesen zu bezeichnen wäre falsch. Egal welches Öko­system man betrachtet, Viren sind omni­präsent und durch­schnittlich 10-​mal häu­figer anzu­treffen als Bak­terien. In einem Mil­li­liter Meer­wasser zum Bei­spiel befinden sich circa 10 bis 100 Bak­terien, aber mehr als eine Million Viren. Manche Autoren ver­muten sogar, dass alle Lebe­wesen inklusive allen ein­zelligen Mikro­or­ga­nismen zu jedem Zeit­punkt von min­destens einem Virus infi­ziert sind.

Das humane Virom

Ange­sichts dessen ist es wenig über­ra­schend, dass auch wir Men­schen eine Fülle von Viren in und auf uns tragen. Während der Begriff des bak­te­ri­ellen Mikro­bioms die bak­te­rielle Gemein­schaft beschreibt, wird die virale Diver­sität als virales Mikrobiom oder Virom bezeichnet. Gemeinsam bilden die uns besie­delnden Bak­terien, Viren, Pilze, Archaeen und Pro­tozoen das humane Mikrobiom. Wohl­gleich der Erkennt­nis­zu­wachs rund um das bak­te­rielle Mikrobiom in rasendem Tempo vor­an­schreitet, ist unser Wissen über die Rolle des viralen Mikro­bioms im Kontext der mensch­lichen Gesundheit (noch) sehr gering. Dies liegt weniger an einer unter­ge­ord­neten Rolle des Viroms als vielmehr an den damit ver­bun­denen tech­ni­schen Her­aus­for­de­rungen. Viren sind mor­pho­lo­gisch und gene­tisch eine unglaublich hete­rogene Gruppe, was es sehr schwierig macht, gezielt virale Gen­se­quenzen zu extra­hieren. Gleich­zeitig beträgt die durch­schnitt­liche Länge der Erb­infor­mation (Genom), die in einem Viruspar­tikel ent­halten ist, lediglich einen Bruchteil eines bak­te­ri­ellen Genoms. Erst in den letzten 10 Jahren konnten wir Methoden ent­wi­ckeln, um nach und nach eine Land­karte der Virus-​Welt des Men­schen zu ent­werfen.

Nun wissen wir, dass Men­schen kei­neswegs nur Viren beher­bergen, welche aus­schließlich humane Zellen infi­zieren. Daneben findet man noch eine Fülle von Viren, die primär andere euka­ryote Orga­nismen wie Pflanzen oder Pilze infi­zieren, Viren, die Eubak­terien oder Archae­bak­terien infi­zieren (Bak­te­rio­phagen bzw. Archaeo­phagen) sowie human endogene Retro­viren (HERVs) – das sind Sequenzen viralen Ursprungs im humanen Genom, die nur in bestimmten Fällen wieder die Fähigkeit erlangen, intakte Viruspar­tikel zu bilden.

Das intestinale Virom

Der mensch­liche Körper gliedert sich in viele unter­schied­liche Habitate und öko­lo­gische Nischen, welche wie­derum sehr unter­schied­liche Virus-​Gemeinschaften beher­bergen können. Das intes­tinale Virom ist die wohl am besten unter­suchte Gemein­schaft und gleich­zeitig auch die größte. Es wird ange­nommen, dass ein Gramm Dar­m­inhalt etwa 108 bis 1010 Viruspar­tikel beher­bergt, wobei diese Zahlen je nach Studie stark schwanken. (Mukho­padhya et al, 2019). Jeden­falls kann ange­nommen werden, dass sich im mensch­lichen Stuhl zumindest gleich viele Viren wie Bak­terien befinden, während dieses Ver­hältnis im Darm­in­neren stark auf Seite der Viren ver­schoben ist. Viele Viren des intes­ti­nalen Mikro­bioms bilden Ober­flä­chen­struk­turen, mit denen sie an Gly­ko­pro­teine der Darm-​Mukosa binden können, was ihre lokale Kon­zen­tration stark erhöht.

Eukaryote Viren – meist Nützlinge

Euka­ryote Viren stellen nur einen kleinen Anteil des intes­ti­nalen Viroms. Die meisten davon weisen keine Krank­heits­as­so­ziation auf. Euka­ryote Viren mit nied­riger Virulenz können per­sis­tie­rende, lang­an­dau­ernde Infek­tionen aus­bilden. Dabei handelt es sich oft um hoch­an­ge­passte Viren, welche sich über Jahr­tau­sende mit ihrem mensch­lichen Wirt mit­ent­wi­ckelt haben (Koevo­lution). In vielen Fällen gingen daraus sym­bio­tische oder zumindest mutua­lis­tische Virus-​Wirt-​Beziehungen hervor. Hoch viru­lente euka­ryote Viren sind meist nur vor­über­ge­hende Mit­glieder des humanen Viroms, da sie im All­ge­meinen rasch vom lokalen Immun­system beseitigt werden.

In ein­zelnen Studien wurden jedoch immer wieder auch poten­tiell patho­lo­gische euka­ryote Viren im intes­ti­nalen Virom asym­pto­ma­ti­scher Indi­viduen detek­tiert. Diese könnten eben­falls zur Funktion des Darm-​Immunsystems bei­tragen, wie man in Maus­studien beob­achtet hat. Mäuse, die in keim­freier Umgebung gezüchtet wurden und somit kein bak­te­ri­elles Mikrobiom besaßen, litten unter schwer­wie­genden lokalen Immun­de­fekten mit einer stark gestei­gerten Vul­nera­bi­lität gegenüber che­misch ver­mit­telter Gewebs­zer­störung und Infek­tionen mit bak­te­ri­ellen Patho­genen. Eine chro­nische virale Infektion dieser Tiere mit murinem Noro­virus konnte die immun­sti­mu­la­to­ri­schen Effekte des bak­te­ri­ellen Mikro­bioms ersetzen und den Nor­mal­zu­stand des Darm-​Immunsystems wie­der­her­stellen (Kern­bauer et al, 2014; Cadwell, 2015).

Den Großteil des intes­ti­nalen Viroms bilden pro­ka­ryote Viren, also Bak­te­rio­phagen, die aber noch weit­gehend uner­forscht sind. So wurde zum Bei­spiel erst kürzlich eine neue Gruppe von Bak­te­rio­phagen iden­ti­fi­ziert (crAss-​Phagen), die ver­mutlich die häu­figsten Ver­treter des humanen Viroms stellen (Dutilh et al, 2014; Edwards et al, 2019). Was den funk­tio­nellen Ein­fluss dieser Phagen auf Phy­sio­logie und Patho­phy­sio­logie betrifft, tappen wir jedoch nach wie vor weit­gehend im Dunkeln (Koonin & Yutin, 2020).

Prokaryote Viren & Gesundheitseffekte

Dennoch gibt es einige gut unter­suchte Modelle, wie Bak­te­rio­phagen auf die mensch­liche Gesundheit Ein­fluss nehmen können, obwohl sie aus­schließlich bak­te­rielle Zellen infi­zieren.

  • Phagen können Gene ent­halten, die – wenn sie in das bak­te­rielle Genom inte­griert werden – zusätz­liche Eigen­schaften ver­mitteln. So finden sich bei­spiels­weise sehr häufig Antibiotikaresistenz-​Gene im Erbgut von Phagen, oder Gene, die für Pro­teine kodieren, welche den infi­zierten Bak­terien zusätz­liche meta­bo­lische Funk­tionen ver­schaffen. Phagen tragen somit maß­geblich zum Aus­tausch von gene­ti­schem Material zwi­schen koexis­tie­renden Bak­terien bei (hori­zon­taler Gen­transfer), können aber auch gene­tische Infor­mation spei­chern und auf spätere Genera­tionen über­tragen. In anderen Worten: das Virom kann die Funktion einer gene­ti­schen Bibliothek über­nehmen, welche allerhand nütz­liche Infor­ma­tionen bereithält und von Bak­terien kon­sul­tiert werden kann, wenn diese externen Stress erfahren wie zum Bei­spiel akute Nähr­stof­feng­pässe oder anti­mi­kro­bielle Phar­ma­ko­the­rapien. So wurde in expe­ri­men­tellen Studien gezeigt, dass eine Anti­bio­ti­kagabe zu einem Anstieg der Inter­aktion zwi­schen Bak­terien und Bak­te­rio­phagen des intes­ti­nalen Mikro­bioms führt und die Ver­breitung von Resis­tenz­genen begünstigt (Modi et al, 2013). Weiters konnte nach­ge­wiesen werden, dass Phagen-​vermittelter, hori­zon­taler Gen­transfer das Ent­stehen von mul­ti­re­sis­tenten Keimen beschleunigt (Abeles et al, 2015).
  • Durch den gleichen Mecha­nismus können Phagen aber auch positive Ein­flüsse auf die mensch­liche Gesundheit ent­falten. Wird im Zuge einer Breitspektrum- Anti­bio­ti­ka­the­rapie das bak­te­rielle, intes­tinale Mikrobiom aus­ge­löscht, spei­chern Bak­te­rio­phagen essen­tielle meta­bo­lische Funk­tionen und können diese auf nach­kom­mende, kom­mensale Bak­terien über­tragen (Ras­covan et al, 2016). Ähn­liche Beob­ach­tungen wurden in Studien zu Fäkaler Mikrobiom Trans­plan­tation (FMT) gemacht, welche bei der Behandlung von Clos­tridium difficile-​Infektionen Erfolgs­raten von 85 bis 90% erzielt. In meh­reren Studien konnte nach­ge­wiesen werden, dass die Trans­plan­tation von bak­te­ri­en­freier, fil­trierter Stuhlsus­pension zu ebenso guten The­ra­pie­er­folgen führt wie die Trans­plan­tation des unge­fil­terten Trans­plantats. Ana­lysen haben ergeben, dass die trans­plan­tierten Fil­trate reich an Phagen waren, welche noch 12 Monate nach Trans­plan­tation im Darm des Emp­fängers nach­ge­wiesen werden konnten (Ott et al, 2017; Zuo et al, 2018; Lin et al, 2019; Draper et al, 2018).
  • Das Virom bildet einen wesent­lichen Teil der intes­ti­nalen Bar­riere zur Abwehr patho­gener Keime (Koonin EV & Yutin N, 2020). Die Basis dieser intes­ti­nalen Bar­riere bilden Epi­thel­zellen der Darm­schleimhaut, welche die Kolonwand bilden und mit ihrer api­kalen Seite das Darm­lumen begrenzen. Unmit­telbar auf den Epi­thel­zellen findet sich eine mehrere Mikro­meter dicke Schleim­schicht, der Mukus, welcher die Darm­epi­thel­zellen vor che­mi­schen, enzy­ma­ti­schen und mecha­ni­schen Ein­wir­kungen schützt. Darüber hinaus erfüllt diese Mukus-​Schicht eine weitere, beinahe noch wich­tigere Funktion: sie beher­bergt eine hoch spe­zi­fische und hoch abundante Viren-​Gemeinschaft, welche mit dem Akronym BAM bezeichnet wird – bac­te­rio­phages adherent to mucus. Die Funktion dieser Bak­te­rio­phagen bei der lokalen Abwehr von patho­genen Darm­bak­terien ist so essen­tiell, dass BAM als separate, nicht-​eigene Immun­bar­riere betrachtet wird, die das Darm­epithel vor inva­siven Keimen schützt. Spe­zi­fische Phagen werden von der Mukus-​Schicht wahrlich ange­zogen und können über Immunglobulin-​ähnliche Ober­flä­chen­struk­turen an die mole­ku­laren Mucin-​Ketten binden, um nicht mit dem Dar­m­inhalt aus­ge­schieden zu werden. Gleich­zeitig bietet die phy­sische Beschaf­fenheit dieser Schleim­schicht optimale Bedin­gungen für eine höchst effi­ziente Infektion der Bak­terien durch Phagen. In der äußeren, dem Lumen nahen Mukus-​Schicht finden sich noch in etwa gleich viele Bak­te­ri­en­zellen wie Viruspar­tikel. In dieser Schicht exis­tieren haupt­sächlich lys­ogene Phagen, welche diverse nütz­liche Funk­tionen an aus­ge­wählte, kom­mensale Bak­terien wei­ter­geben. Dadurch erlangen diese Vor­teile beim Besiedeln öko­lo­gi­scher Nischen im Darm und können pathogene Keime ver­drängen. Mit zuneh­mender Nähe zum Darm­epithel, also in den inneren Mukus-​Schichten, finden sich ver­hält­nis­mäßig mehr Phagen als Bak­terien. Die Region in unmit­tel­barer Nähe zum Epithel ist de facto bak­te­ri­enfrei. Dies liegt daran, dass jene Phagen, welche in die tie­feren Mukus-​Schichten migrieren, ver­mehrt in den lyti­schen Zyklus wechseln und poten­tiell invasive Bak­terien zer­stören. Die Phagen-​Gemeinschaft des Darm-​Mukus unter­stützt also einer­seits die Ansie­delung sym­bio­ti­scher Mikro­biota und hält ande­rer­seits Bak­terien auf sicherer Distanz zum Epithel.

Individuell und doch anpassungsfähig

Fest steht, dass jeder Mensch ein beinahe ein­zig­ar­tiges Darm-​Virom besitzt, welches über einen langen Zeitraum mehr oder weniger kon­stant bleibt. Dies konnte an einem Pro­banden gezeigt werden, dessen intes­ti­nales Virom über den Zeitraum von 2,5 Jahren ana­ly­siert wurde. Man konnte beob­achten, dass 80% der viralen Sequenzen unver­ändert blieben (Mukho­padhya et al, 2019). Trotzdem passt sich das Virom von Men­schen, die im selben Haushalt leben, anein­ander an, indem ein kleiner Teil der Bakteriophagen-​Diversität unter­ein­ander aus­ge­tauscht wird (Ly et al, 2016).

Welchen Ein­fluss die Ernährung auf die Virom-​Zusammensetzung hat, ist größ­ten­teils noch unklar. Hier sind zwei Studien zu erwähnen, die das Virom von Pro­banden obser­vierten, welche auf eine ähn­liche Ernährung gesetzt wurden. Während die eine Studie eine Annährung der indi­vi­du­ellen Virus­ge­mein­schaften beob­achtete, konnte die zweite Studie keinen Zusam­menhang fest­stellen (Minot et al, 2011; Reyes et al, 2010). Eine andere Studie ver­suchte Virom-​Veränderungen in Folge der Umstellung auf eine fett- und zucker­reiche Ernährung zu detek­tieren. Sie konnten zwar die Anrei­cherung einer gewissen Phagen-​Ordnung fest­stellen, doch auf­grund der unzu­rei­chenden Daten­banken konnte keine nähere Spe­zi­es­zu­ordnung getroffen werden (Kim & Bae, 2016).

Resümee

Trotz all dieser Hin­weise auf die wichtige Rolle des intes­ti­nalen Viroms bleiben noch viele offene Fragen. Welche äußeren Ein­flüsse ver­ändern das intes­tinale Virom? Welche Rolle spielt die Ernährung dabei und wie können wir dazu bei­tragen ein posi­tives Virom zu unter­stützen? Die Mühen der grund­la­gen­wis­sen­schaft­lichen Ebene sind noch nicht über­wunden. Es gilt noch viel über die fas­zi­nie­rende Welt der Viren zu ver­stehen, bevor wir ihre Vorzüge für uns nutzen können. Jedoch scheint vieles darauf hin­zu­deuten, dass dieses Feld der medi­zi­ni­schen Wis­sen­schaft in Zukunft an Bedeutung gewinnen wird – ins­be­sondere im Bereich der Ernäh­rungs­me­dizin.

 

Dr. med. univ. Jakob Than­nes­berger, BSc, Uni­ver­si­täts­klinik für Innere Medizin I, Medi­zi­nische Uni­ver­sität Wien, Wäh­ringer Gürtel 18—20, 1090 Wien, jakob.thannesberger@meduniwien.ac.at

 

Refe­renzen:

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